質子/碳離子治療系統臨床試驗（以下簡稱臨床試驗），是指在具備相應條件的醫療器械臨床試驗機構中，對擬申請注冊的質子/碳離子治療系統在正常使用條件下的安全性和有效性進行確認或者驗證的過程。
引言：質子/碳離子治療系統臨床試驗（以下簡稱臨床試驗），是指在具備相應條件的醫療器械臨床試驗機構中，對擬申請注冊的質子/碳離子治療系統在正常使用條件下的安全性和有效性進行確認或者驗證的過程。
一、總則
質子/碳離子治療系統臨床試驗（以下簡稱臨床試驗），是指在具備相應條件的醫療器械臨床試驗機構中，對擬申請注冊的質子/碳離子治療系統在正常使用條件下的安全性和有效性進行確認或者驗證的過程。
臨床試驗應當遵守依法原則、倫理原則和科學原則，盡可能保障受試者以及相關人員的安全，有充分的科學依據和明確的試驗目的。臨床試驗全過程應按照《醫療器械臨床試驗質量管理規范》的要求進行，包括方案設計、組織實施、監查、核查、質量控制以及數據的采集、記錄、分析總結和報告等。
二、醫療器械臨床試驗前的準備
臨床試驗前應按照《關于醫療器械臨床試驗備案有關事宜的公告》（國家食品藥品監督管理總局公告2015年第87號）要求備案。
質子/碳離子治療系統和治療計劃系統在進行臨床試驗前應通過驗收，滿足臨床治療使用要求。
治療室內所有與質子/碳離子治療相關的醫療設備，如影像定位系統等，均應通過驗收測試，符合臨床治療使用要求。
碳離子治療系統應提供生物劑量模型、RBE值確定的依據，例如動物實驗資料等。
三、醫療器械臨床試驗醫療機構要求
醫療器械臨床試驗醫療機構相關要求應符合《醫療器械監督管理條例》《醫療器械注冊管理辦法》和《醫療器械臨床試驗質量管理規范要求》。
參與醫療器械臨床試驗的醫療機構和相關人員的要求應符合國衛辦醫發〔2017〕7號附件13的要求。
臨床試驗醫療機構在制定臨床試驗方案時，參與人應包含放療臨床專家、醫學物理專家、統計學專家等。
四、醫療器械臨床試驗方案設計
（一）臨床試驗的目的
臨床試驗方案中應明確臨床試驗的目的，明確安全性評價和有效性評價預期要達到的目標。
（二）醫療器械臨床試驗設備及相關治療技術要求
不同束流配送方式、不同機架旋轉/固定方式、不同治療室、不同治療角度、不同粒子種類的束流以及相關的治療技術（如適形、調強、運動管理等技術）均應在臨床試驗中得到使用和驗證。
（三）臨床試驗方法選擇
推薦采用前瞻性隨機對照臨床試驗，也可根據具體情況采用單組目標值法。
如采用單組目標值法，應提供目標值確定的依據。同時要注意單組目標值法有著很大的局限性，其主要缺陷是難以從設計上控制偏倚。另外，單組目標值法采用的是歷史信息對照，受時間、空間等的限制，產生目標值的對照人群與參加本次試驗的受試者人群可能來自不同的總體；因此，除試驗因素外，可能影響試驗結果的因素眾多，如：人口學特征、療效評價標準、治療技術、疾病分期或亞型、疾病嚴重程度、伴隨用藥和觀察條件等，致使試驗組和歷史信息對照組可比性差；還有一些潛在的、非常重要但未被認知的、或無法測量的預后因子也可能影響試驗結果。另一方面，由于缺乏同期平行對照，難以對不良事件與產品的相關性以及不良事件發生率等進行科學的評價。正是由于上述單組目標值法的局限性，選擇單組目標值法時應極為審慎。在方案設計階段應與臨床專家和生物統計學家進行充分溝通，達成共識后方能進行單組目標值臨床試驗。
（四）臨床試驗的觀察終點和評價標準
臨床試驗應明確觀察終點，質子/碳離子治療系統臨床試驗的觀察終點分為安全性和有效性兩類。
臨床試驗應同時觀察安全性和有效性，觀察時間至少為放療結束后3個月。
建議采用最新版放射腫瘤學常用評價標準作為臨床試驗的評價標準。如常見不良事件評價標準（CTCAE）、美國腫瘤放射治療協作組織放射損傷評分標準可以作為安全性評價標準。實體腫瘤療效評價標準（RECIST、PERCIST）等可以作為有效性的評價標準。
（五）病種覆蓋范圍
臨床試驗適應癥范圍應涵蓋擬裝機的醫療機構上市后計劃開展治療的相關病種（或部位）。建議關注質子/碳離子治療有優勢的病種。
按部位分：應包含頭、頸、胸、腹、脊柱、盆腔的腫瘤。
病種選擇：應盡可能均勻分配各部位、各病種的腫瘤。
（六）受試者入組標準
臨床試驗必須有明確的入組標準，設定入組標準時應考慮以下各方面：
1.適應癥：應選擇有質子/碳離子放療適應癥的受試者參與。
2.同期治療：不推薦同期其他治療，如有其他治療應間隔至少1個月。
3.受試者年齡：18歲～80歲。
4.受試者狀況評價：體力狀況、臟器功能經醫生評價后，判斷可以耐受質子/碳離子放療者。
（七）受試者排除標準
臨床試驗方案必須有明確的排除標準，應剔除質子/碳離子放療風險大的受試者（考慮可能影響臨床試驗療效和安全性評價的因素）以及不能配合臨床試驗的受試者。
在入組臨床試驗前30天內參加過其他藥物臨床試驗的患者應排除。
（八）受試者入組前的基線評價
受試者入組前應接受基線評價，以確定是否適合質子/碳離子放療，并作為治療中、治療后療效及不良反應評價的基礎。基線評價應當包括對腫瘤的評價和患者器官功能的評價，前者目的在于明確腫瘤的性質和分期以確定合適的治療方案，后者目的在于明確患者身體的基本狀況以評價是否能夠耐受質子/碳離子放療。
（九）受試者的治療方案
治療方案的制定應當符合相關疾病的治療原則，符合放射治療規范，符合臨床試驗的倫理要求。質子/碳離子治療方案可以參考其他同類設備已獲得的經驗來制定科學的劑量分割方案。
臨床試驗方案中應制定典型病種的治療方案，包括粒子類型、靶區總劑量、劑量分割方案和危及器官的劑量限值等。病例報告表中應體現每一位受試者治療的粒子類型、靶區總劑量、分次劑量、照射次數、劑量分割方案、危及器官劑量限值等。
五、臨床試驗安全性評價
應在臨床試驗方案中明確安全性的具體評價指標及采用的評價標準。
安全性評價包括急性和晚期毒性反應及不良事件兩方面。應記錄放療期間和放療后產生的任何不良事件，采用常見不良事件評價標準（CTCAE）、美國腫瘤放射治療協作組織放射損傷評分標準進行分析、總結和報告。
臨床試驗期間和放療結束后3個月隨訪期間內發生的不良事件用于安全性評價分析。
六、臨床試驗有效性評價
應當在臨床試驗方案中明確有效性的具體評價指標及采用的標準。
鑒于放療的局部性特性，建議療效評價以局部控制情況為主，根據疾病的不同，合理采用臨床研究中通用的標準，如實體腫瘤療效評價標準RECIST、PERCIST。
有效定義為：CR+PR+SD。
完全緩解CR、部分緩解PR、疾病穩定SD、疾病進展PD。
腫瘤標志物變化、功能性成像參數變化應作為參考因素進行分析評價。
七、統計學考慮
（一）總體要求
臨床試驗方案中的統計學考慮應包含臨床方案的設計、設計類型、樣本量的計算參數、檢驗方法、檢驗水準等內容。
為了保證受試者的安全性和數據的完整性，建議采用中央登記系統入選受試者。
（二）樣本量的要求
為確保臨床試驗的可靠性，應規定接受臨床試驗的最小入組樣本量，最小樣本量的計算應符合統計學原則。
考慮到在臨床試驗過程中可能出現受試者脫落，在最小樣本量基礎上，需按照可能的預期脫落率增加受試者入組樣本量。
應規定不同解剖區域受試者的最小入組樣本量，并說明理由。由于放療導致的不良反應的發生與解剖區域關系密切，在患者入組時，各部位的受試者應盡可能均衡分布。
應規定不同粒子種類、不同掃描方式（掃描束、散射束）、不同機架旋轉/固定角度的最小入組樣本量，并說明理由。
（三）有效性評價樣本量計算
如果選擇單組目標值試驗，要求雙側顯著性水平為0.05，把握度應為80%或以上。
例如：
假設試驗組預期有效率為95%，目標值設為80%，雙側顯著性水平為0.05，把握度80%，根據統計學計算，需要入組42例受試者。考慮10%脫落，共需要47例受試者。
若CTCAE 3級急性毒性反應的比例超過5%、或出現4級、5級急性毒性反應，臨床試驗失敗。
八、不良事件報告及應采取的措施
在臨床試驗過程中發生的任何不利的醫學事件以及非預期的癥狀，包括異常的試驗發現，均被定義為不良事件。
臨床試驗中的任何不良事件（包括3個月內死亡率），無論是否與質子/碳離子治療系統相關，均需進行詳細記錄。記錄內容包括受試者信息、不良事件類型、發生的時間、頻率、嚴重程度、所處的治療階段（例如：治療中第幾天或治療后第幾天）、和質子/碳離子治療系統的關系等，并對不良事件的原因進行綜合分析，說明采取的處理措施、處理結果。
不良事件和質子/碳離子治療系統的關系，可分為以下五類：肯定有關、很可能有關、可能有關、可能無關、無關。
九、醫療器械臨床試驗受試者隨訪
所有受試者應在開展醫療器械臨床試驗的醫療機構進行隨訪，臨床試驗結束后仍需進行定期隨訪。
不同疾病在臨床試驗方案中明確隨訪的頻率及隨訪要求，以下作為參考：
（一）隨訪的時間和頻率
放射治療期間，至少每周觀察并記錄受試者情況；
放射治療結束后至6個月，至少每個月隨訪1次；
放療結束后6個月至1年，至少每3個月隨訪1次；
放療結束后的第2、3年，至少每6個月隨訪1次；
放療結束后的第4、5年，至少每1年隨訪1次。
（二）隨訪要求
受試者的隨訪應當包括安全性及有效性評價。
受試者的一般情況，建議使用國際通用的評分方法評價。
臨床癥狀和體征的變化，應記錄臨床表現、腫瘤改善情況（影像學檢查、實驗室檢驗數據）等，并進行綜合分析。
十、臨床試驗質量控制
臨床試驗質量控制應符合《醫療器械臨床試驗質量管理規范》要求。
應制定規范的臨床治療標準操作規程，治療流程中病人擺位和體位配對要有標準操作流程和質量控制，并嚴格按照標準操作流程執行。
為保證臨床試驗的質量，可以組織獨立于臨床試驗、并具有相應培訓和經驗的核查員對臨床試驗開展情況進行核查，評估臨床試驗是否符合試驗方案的要求。
十一、臨床試驗方案的調整
臨床實驗方案一旦審查獲批，一般不可調整。確需進行方案調整時，應符合《醫療器械臨床試驗質量管理規范》要求。
十二、臨床試驗方案的偏離
臨床試驗方案在執行過程中，通常不應該出現與臨床試驗方案的偏離。
放療中出現每次中斷1天，出現5次以上，或每次中斷2天，出現2次以上的療程中斷視為方案偏離。
出現臨床試驗方案偏離時，須結合試驗方案的設計及受試者中斷放療的實際情況，請相關專家就符合方案的數據集、安全數據集等進行評估。
發生因技術原因導致的預期治療不能完成的情況，或因受試者拒絕繼續治療，無法獲得所需要的數據等情況，所涉及的受試者的數據均應保留。
發生嚴重不良事件導致的受試者治療必須停止的情況時，須重新評估臨床試驗是否能夠按照計劃繼續執行。
十三、臨床試驗總結報告
參照《關于發布《醫療器械臨床試驗倫理審查申請與審批表范本》等六個文件的通告》（國家食品藥品監督管理總局通告2016年第58號）中附件5《醫療器械臨床試驗報告范本》的要求編寫臨床試驗報告。
臨床試驗總結報告提交之后仍需對治療后6個月、1年、2年、5年的情況進行總結，包括受試者詳細信息、病種、粒子類型、治療劑量、副作用情況、腫瘤局控率、復發率、生存期和不良事件等，并和光子治療效果進行對比，關注碳離子治療的情況。