參考FDA的SC上市審批路徑，2017年下半年起，同品種比對臨床評價?在我國醫(yī)療器械上市審批也更廣泛認可，越來越多針對具體產(chǎn)品的同品種比對臨床評價指導(dǎo)文件出臺。
參考FDA的SC上市審批路徑，2017年下半年起，同品種比對臨床評價在我國醫(yī)療器械上市審批也更廣泛認可，越來越多針對具體產(chǎn)品的同品種比對臨床評價指導(dǎo)文件出臺。
髖關(guān)節(jié)假體同品種臨床評價技術(shù)審評要點
本審評要點旨在指導(dǎo)注冊申請人對髖關(guān)節(jié)假體產(chǎn)品注冊申報資料的準備及撰寫，同時也為技術(shù)審評部門審評注冊申報資料提供參考。
本審評要點是對髖關(guān)節(jié)假體產(chǎn)品的臨床評價要求，注冊申請人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化。
一、適用范圍
本審評要點適用于常規(guī)設(shè)計的髖關(guān)節(jié)假體同品種臨床評價，按現(xiàn)行《醫(yī)療器械分類目錄》，該類產(chǎn)品分類編碼為13-04-01，管理類別為III類。。常規(guī)設(shè)計的髖關(guān)節(jié)假體通常由髖臼杯、髖臼內(nèi)襯、股骨球頭、股骨柄組成，具體包括:
由符合GB/T19701標準的普通超高分子量聚乙烯、符合YYT0811標準的高交聯(lián)超高分子量聚乙烯或符合YY/T 1294標準的陶瓷材料制成的髖臼內(nèi)襯；由符合YY/T0117.3標準的鑄造鈷鉻鉬、符合YY/T0605-12標準的鍛造鈷鉻鉬或符合GB/T13810標準的TC4和TC4ELI合金制成的髖臼杯組件；由分別符合YY/T0605-9標準的高氮不銹鋼、符合YY/T0117.3標準的鑄造鈷鉻鉬、符合YY/T0605-12標準的鍛造鈷鉻鉬或符合GB/T13810標準的TC4、TC4ELI和TC20制成的股骨柄組件；由符合YY/T0605-9標準的高氮不銹鋼、符合YY/T0117.3標準的鑄造鈷鉻鉬、符合YY/T0605-12標準的鍛造鈷鉻鉬或符合YY/T 1294標準的陶瓷材料制成的股骨頭，由純鈦或鈣磷陶瓷制成的涂層。不包括新材料、特殊設(shè)計的髖關(guān)節(jié)假體和定制髖關(guān)節(jié)假體等。
與境內(nèi)已上市產(chǎn)品相比，申報產(chǎn)品如具有全新的技術(shù)特性（如采用了全新的工作原理、技術(shù)、材質(zhì)、結(jié)構(gòu)設(shè)計、表面處理、手術(shù)方式等），或具有全新的臨床適用范圍，已有數(shù)據(jù)無法證明擬申報產(chǎn)品安全有效的，可考慮通過臨床試驗來獲得臨床數(shù)據(jù)。
二、同品種臨床評價的基本要求
（一）同品種醫(yī)療器械的選擇
注冊申請人通過同品種比對方式開展髖關(guān)節(jié)假體的臨床評價時，可選用一個或多個同品種醫(yī)療器械進行比對，宜優(yōu)先選擇與申報產(chǎn)品適用范圍相同、技術(shù)特征相同或盡可能相似的產(chǎn)品作為同品種醫(yī)療器械。申報產(chǎn)品與同品種醫(yī)療器械技術(shù)特征差異越大，論證差異對安全有效性的影響難度越大。例如，材料牌號不同對產(chǎn)品性能影響較大，建議選擇相同牌號材料產(chǎn)品作為同品種醫(yī)療器械。
（二）適用范圍及臨床使用相關(guān)信息的對比
明確適用范圍以及臨床使用相關(guān)信息的相同性和差異性，建議重點考慮以下內(nèi)容對比（包括但不限于）：
1．適應(yīng)證，如骨性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎、股骨頭壞死、股骨頸骨折、先天性髖臼發(fā)育不良伴骨關(guān)節(jié)炎或關(guān)節(jié)脫位、股骨近端腫瘤需切除股骨頭和股骨頸的情形等；
2．適用人群，如年齡等；
3．疾病的嚴重程度和階段，如適用的骨質(zhì)條件（如Dorr分型）、先天性髖臼發(fā)育不良分級、股骨頭壞死程度等；
4．使用方法，如適用的手術(shù)入路等；
5．禁忌證、警告及預(yù)防措施
6．其他，如表面置換、全髖/半髖置換、初次/翻修等。
（三）技術(shù)特征的對比
申報產(chǎn)品與同品種醫(yī)療器械技術(shù)特征對比著重關(guān)注以下對比內(nèi)容，包括但不限于：
1.產(chǎn)品組成
注冊申請人需提供申報產(chǎn)品與同品種醫(yī)療器械組件信息對比，明確產(chǎn)品的組成部件，以及預(yù)期配合的組件信息。
2.產(chǎn)品設(shè)計和關(guān)鍵尺寸
注冊申請人需提供申報產(chǎn)品與同品種醫(yī)療器械結(jié)構(gòu)特征和關(guān)鍵尺寸對比，可采用結(jié)構(gòu)圖、關(guān)鍵尺寸列表和文字描述等方式，尺寸標注可參考YY/T 0809.1標準。需注意YY/T 0809.1標準僅標注了一般性的結(jié)構(gòu)尺寸，注冊申請人還需結(jié)合產(chǎn)品具體設(shè)計提供特征結(jié)構(gòu)和關(guān)鍵尺寸對比，如涂層區(qū)域、髖臼杯和內(nèi)襯鎖定設(shè)計、股骨柄橫截面形狀、裙擺設(shè)計等。
3.材料性能
注冊申請人需對比申報產(chǎn)品和同品種醫(yī)療器械各組件的材料牌號及材料性能，并論述生產(chǎn)工藝對材料性能的影響。當(dāng)申報產(chǎn)品和同品種醫(yī)療器械的材料牌號相同，且所用材料均符合相應(yīng)的國家標準、行業(yè)標準或國際標準等公認標準，相應(yīng)標準中規(guī)定了材料性能的接受限值時，申報產(chǎn)品的材料性滿足相應(yīng)標準的要求即可，可不再與同品種醫(yī)療器械進行材料性能測試對比，如符合GB/T19701標準要求的超高分子量聚乙烯，符合YY/T0605-9標準的高氮不銹鋼，符合GB/T13810標準的TC4、TC4ELI和TC20，符合YY/T0117.3標準的鑄造鈷鉻鉬和符合YY/T0605-12標準的鍛造鈷鉻鉬等。
對于高交聯(lián)超高分子量聚乙烯制成的髖臼內(nèi)襯，對于壓縮模量、熱性能（結(jié)晶度、熔點）、疲勞裂紋擴展、溶脹度、氧化指數(shù)、反式亞乙烯指數(shù)、自由基濃度、氧化穩(wěn)定性等材料性能，應(yīng)開展研究，對研究結(jié)果的臨床可接受性應(yīng)有充分的論證，與同品種醫(yī)療器械進行對比有助于評估結(jié)果臨床可接受性。若拉伸性能、抗沖擊性能滿足GB/T19701標準要求，上述兩項性能可不再與同品種醫(yī)療器械進行測試對比。
4.產(chǎn)品性能
常規(guī)設(shè)計的髖關(guān)節(jié)假體產(chǎn)品性能主要包括股骨柄疲勞性能、髖臼杯抗變形性能、關(guān)節(jié)面磨損性能、涂層性能、髖臼杯與內(nèi)襯鎖定性能、球頭與股骨柄錐連接性能、髖關(guān)節(jié)假體活動范圍等。
（1）股骨柄疲勞性能
股骨柄疲勞性能包括頸部和柄部疲勞性能，建議參照YY0118標準提及的方法開展試驗。考慮到相應(yīng)標準規(guī)定了股骨柄疲勞性能的接受限值，申報產(chǎn)品疲勞性能滿足標準要求即可，一般不再要求與同品種醫(yī)療器械進行測試對比。
（2）髖臼杯抗變形性能
建議參照YY∕T 0809.12標準開展測試，提供申報產(chǎn)品與同品種醫(yī)療器械的測試對比。
若申報產(chǎn)品與注冊申請人境內(nèi)已上市的髖關(guān)節(jié)假體產(chǎn)品相比，髖臼杯設(shè)計無任何變化，即原材料、結(jié)構(gòu)尺寸、工藝和質(zhì)控要求完全相同，可提供相應(yīng)支持性資料，或髖臼杯設(shè)計不會改變抗變形性能或會增強抗變形性能，可提供充分的論證，不需與同品種醫(yī)療器械進行測試對比。
（3）磨損性能
注冊申請人應(yīng)提供申報產(chǎn)品髖臼組件與預(yù)期配合使用股骨組件形成的關(guān)節(jié)面的磨損性能資料，并與同品種醫(yī)療器械在相同試驗方法下的進行磨損性能對比。進行磨損性能對比時，同品種醫(yī)療器械的關(guān)節(jié)面材料與申報產(chǎn)品需盡可能相同；若存在差異，需闡明同品種醫(yī)療器械的選擇依據(jù)。推薦采用YY/T 0651、ISO 14242、ISO 17853等標準中的測試方法和參數(shù)。磨損性能的對比建議包括磨損率、磨損量-時間曲線、肉眼和顯微鏡下磨損試驗前后關(guān)節(jié)面形貌等。若為新型關(guān)節(jié)面材料，還需對磨屑粒徑大小、形貌、生物相容性進行研究。
（4）生物型股骨柄和髖臼杯的涂層性能
生物型股骨柄和髖臼杯常見的涂層材料包括純鈦和鈣磷陶瓷等，常見的涂層工藝包括等離子噴涂、燒結(jié)和電泳沉積等。不同涂層材料和工藝形成的涂層微觀結(jié)構(gòu)、力學(xué)性能和骨結(jié)合性能不同，因此建議盡可能選擇具有相同涂層材料和工藝的產(chǎn)品作為同品種醫(yī)療器械。
需對比申報產(chǎn)品與同品種醫(yī)療器械的涂層性能和微觀結(jié)構(gòu)。涂層性能包括涂層與基體材料間的力學(xué)性能（如拉伸強度、動靜態(tài)剪切強度等）和磨損性能。涂層微觀結(jié)構(gòu)主要包括涂層厚度、形貌、粗糙度、孔隙率、平均空隙截距等，具體需對比項目與涂層類型相適應(yīng)，例如，對于等離子噴涂涂層，應(yīng)至少包括形貌圖、厚度、孔隙率、平均空隙截距等；對于髖臼杯外表面3D打印多孔結(jié)構(gòu)，微觀結(jié)構(gòu)至少應(yīng)包括形貌圖、絲徑、最小打印單元結(jié)構(gòu)、孔隙率、孔徑、孔隙漸變梯度、內(nèi)部連通性等。考慮到Y(jié)Y0118標準規(guī)定了等離子噴涂金屬涂層磨損性能的接受限值，申報產(chǎn)品滿足標準要求即可，一般不再要求與同品種醫(yī)療器械進行測試對比。
若申報產(chǎn)品股骨柄和髖臼杯的涂層與注冊申請人境內(nèi)已上市的髖關(guān)節(jié)假體相比，基底材料、涂層材料、涂層工藝、及其質(zhì)控要求均未發(fā)生改變，可充分表征申報產(chǎn)品的涂層性能和微觀結(jié)構(gòu)，提供涂層未發(fā)生變化的支持性資料，不再需要與同品種醫(yī)療器械進行測試對比。
（5）髖臼杯與聚乙烯內(nèi)襯鎖定性能
髖臼杯和襯墊通常為機械鎖定，需對比申報產(chǎn)品與同品種醫(yī)療器械的鎖定性能，包括軸向推出試驗、撬出試驗、旋轉(zhuǎn)分離試驗等。
若申報產(chǎn)品與注冊申請人境內(nèi)已上市的髖關(guān)節(jié)假體產(chǎn)品相比，髖臼杯內(nèi)襯機械鎖定設(shè)計無任何變化，即原材料、結(jié)構(gòu)尺寸、工藝和質(zhì)控要求完全相同，可提供相應(yīng)支持性資料，不需與同品種醫(yī)療器械進行測試對比。
（6）金屬球頭錐連接性能
若申報產(chǎn)品組件含有錐連接（如球頭與股骨柄、模塊式股骨柄組件間），需提供申報產(chǎn)品與同品種醫(yī)療器械錐連接性能的對比資料，如抗拔出性能、抗扭矩性能等。
若申報產(chǎn)品與注冊申請人境內(nèi)已上市的髖關(guān)節(jié)假體產(chǎn)品相比，錐連接設(shè)計無任何變化，即原材料、結(jié)構(gòu)尺寸、工藝和質(zhì)控要求完全相同，可提供相應(yīng)支持性資料，不需與同品種醫(yī)療器械進行測試對比。
（7）陶瓷球頭與陶瓷內(nèi)襯組件性能
陶瓷球頭需與配合使用的股骨部件進行破碎試驗、疲勞試驗、疲勞后破碎試驗、脫出試驗、扭矩試驗，陶瓷內(nèi)襯需與配合使用的髖臼外杯、股骨部件進行破碎試驗、疲勞試驗、疲勞后破碎試驗、壓出試驗、扭矩試驗和撬出試驗。注冊申請人可將上述試驗結(jié)果與同品種醫(yī)療器械進行比較，也可根據(jù)公認的接受限值論述試驗結(jié)果的可接受性。
（8）活動范圍
建議參照YY0118標準提及的方法開展試驗。考慮到相應(yīng)標準規(guī)定了活動范圍的接受限值，申報產(chǎn)品活動范圍滿足標準要求即可，一般不再要求與同品種醫(yī)療器械進行測試對比
（9）其他
注冊申請人需選擇各組件最差情形作為測試樣品，最差情況指在性能測試中預(yù)期表現(xiàn)最差的規(guī)格。結(jié)構(gòu)設(shè)計差異顯著，難以論證最差情況的組件建議分別開展測試。
在與同品種醫(yī)療器械進行性能對比時，測試方法和參數(shù)應(yīng)相同，注冊申請人應(yīng)在對比表中列明申報產(chǎn)品與同品種醫(yī)療器械的測試方法和結(jié)果數(shù)據(jù)。
若存在相應(yīng)測試標準，建議采取標準規(guī)定的測試方法和參數(shù)進行測試，若自行設(shè)計測試方法或改變標準中的測試參數(shù)，需提供測試方法和參數(shù)的合理依據(jù)，同時與同品種醫(yī)療器械開展測試對比。
（四）論證差異不對安全有效性產(chǎn)生不利影響
1.產(chǎn)品設(shè)計和關(guān)鍵尺寸
注冊申請人需明確申報產(chǎn)品與同品種醫(yī)療器械結(jié)構(gòu)尺寸的相同性和差異性，并論述差異對產(chǎn)品安全有效性的影響。不同的結(jié)構(gòu)尺寸差異對安全有效性的影響不同，評價差異對安全有效性影響的方法亦不相同。
部分結(jié)構(gòu)尺寸差異通過分析可論證其不對安全有效性產(chǎn)生不利影響。例如，近端固定生物型股骨柄在同品種醫(yī)療器械基礎(chǔ)上增加了遠端開槽設(shè)計，開槽位置位于遠端且長度較小，經(jīng)過充分分析發(fā)現(xiàn)其不影響柄身力學(xué)性能，亦不影響股骨柄初始和長期固定穩(wěn)定性，論證該差異不對申報產(chǎn)品安全有效性產(chǎn)生不利影響。
部分結(jié)構(gòu)尺寸差異需通過力學(xué)試驗論證其不對安全有效性產(chǎn)生不利影響。例如，錐連接結(jié)構(gòu)尺寸存在差異，若該差異僅影響股骨柄和球頭連接性能，此時可開展錐連接與球頭連接力學(xué)試驗，若結(jié)果顯示申報產(chǎn)品不差于同品種醫(yī)療器械，則可證明該結(jié)構(gòu)尺寸差異不對申報產(chǎn)品安全有效性產(chǎn)生不利影響。
部分結(jié)構(gòu)尺寸差異需增加具有相似或相同設(shè)計的已上市產(chǎn)品作為同品種醫(yī)療器械，以論證其不對安全有效性產(chǎn)生不利影響。例如，若申報產(chǎn)品存在與所選同品種醫(yī)療器械不同設(shè)計型號時，可增加同品種醫(yī)療器械以證明該設(shè)計型號的安全有效性。
2.材料性能
若申報產(chǎn)品與同品種醫(yī)療器械材料牌號不同，建議增加相同牌號材料同品種醫(yī)療器械進行測試對比。
3.產(chǎn)品性能
若申報產(chǎn)品性能優(yōu)于或與同品種醫(yī)療器械相當(dāng)，可為申報產(chǎn)品與同品種醫(yī)療器械具有相同的安全有效提供科學(xué)證據(jù)。若申報產(chǎn)品部分力學(xué)性能低于同品種醫(yī)療器械，注冊申請人需分析申報產(chǎn)品力學(xué)性能較低的原因，可通過對產(chǎn)品進行設(shè)計變更以提高產(chǎn)品的力學(xué)性能。若注冊申請人降低申報產(chǎn)品部分力學(xué)性能，以獲取其他方面的臨床受益，需從臨床風(fēng)險和受益的角度論述力學(xué)性能降低后仍可以接受的充分理由及證據(jù)，申報產(chǎn)品臨床數(shù)據(jù)可為產(chǎn)品臨床風(fēng)險受益提供證據(jù)。
論證涂層微觀結(jié)構(gòu)對體內(nèi)骨整合效果的影響通常較難，若難以論證微觀結(jié)構(gòu)差異對骨整合的影響，可考慮增加具有相同涂層的同品種醫(yī)療器械，或通過動物試驗予以論證。
三、同品種醫(yī)療器械的臨床數(shù)據(jù)
建議優(yōu)先選擇具有長期臨床安全應(yīng)用史的產(chǎn)品作為同品種醫(yī)療器械。該類產(chǎn)品積累了較多的臨床數(shù)據(jù)，含有較多公開的臨床數(shù)據(jù)，如臨床文獻和登記數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)，亦包括較多的中長期臨床數(shù)據(jù)，其在真實的臨床實踐環(huán)境中的安全有效性較為確切。
髖關(guān)節(jié)假體同品種醫(yī)療器械的臨床數(shù)據(jù)常包括臨床文獻數(shù)據(jù)、登記數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)、不良事件數(shù)據(jù)等類型，注冊申請人也可通過同品種醫(yī)療器械企業(yè)授權(quán)獲取臨床試驗數(shù)據(jù)。鼓勵使用良好治理的各國關(guān)節(jié)數(shù)據(jù)登記數(shù)據(jù)庫中的數(shù)據(jù)，相較于其他類型數(shù)據(jù)，該數(shù)據(jù)具有人群覆蓋面大、隨訪時間長等優(yōu)勢，可用于評價髖關(guān)節(jié)假體系統(tǒng)的中遠期安全有效性。登記數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)呈現(xiàn)注意明確不同時間點的累計翻修率及其95%置信區(qū)間、假體植入例數(shù)、翻修例數(shù)、累計觀察年、最短最長觀察年等。
考慮到髖關(guān)節(jié)假體數(shù)據(jù)來源的多樣性，建議注冊申請人提取關(guān)鍵要素，以圖表形式呈現(xiàn)數(shù)據(jù)，以附件的形式提供數(shù)據(jù)來源的原文件和/或原文。
（一）有效性數(shù)據(jù)
對于髖關(guān)節(jié)假體，有效性臨床數(shù)據(jù)可參考以下關(guān)鍵要素提取數(shù)據(jù)：
1.患者信息：性別、年齡、診斷、骨質(zhì)情況、伴隨疾病以及其他影響臨床結(jié)局的特征等；
2.產(chǎn)品信息：產(chǎn)品名稱、型號規(guī)格；
3.研究設(shè)計：設(shè)計類型、樣本量、研究證據(jù)等級；
4.評價指標：提取各時間點（包括術(shù)前、術(shù)后各隨訪點）評價指標數(shù)據(jù)，包括但不限于生存率或翻修率、功能性評分、活動范圍和生活質(zhì)量評分等。相關(guān)的功能性評分包括Harris評分、Oxford評分、Charnley評分、HHS評分、Merle D’Aubigne評分、VAS評分、SF-36/SF-12評分、HOOS評分、Q-5D評分、牛津評分、WOMAC評分、UCLA活動評分等。
如上所述，髖關(guān)節(jié)假體產(chǎn)品有效性評價指標種類較多，在收集和分析同品種醫(yī)療器械有效性數(shù)據(jù)時，應(yīng)分別對各評價指標數(shù)據(jù)進行匯總分析，適用時開展薈萃分析。
（二）安全性數(shù)據(jù)
常見的髖關(guān)節(jié)假體不良事件包括脫位、假體周圍骨折、松動、骨溶解、感染、下肢不等長、大腿疼、粗隆不愈合、活動范圍受限等。髖關(guān)節(jié)假體安全性數(shù)據(jù)常來源于各國不良事件數(shù)據(jù)庫、召回數(shù)據(jù)庫和臨床文獻，不良事件數(shù)據(jù)庫包括各國藥監(jiān)局的不良事件數(shù)據(jù)庫、企業(yè)自身的不良事件數(shù)據(jù)庫、醫(yī)院的不良事件數(shù)據(jù)庫和第三方商業(yè)公司或協(xié)會組織運行的不良事件數(shù)據(jù)庫。針對不良事件，應(yīng)以表格的形式提供各國上市時間、銷售數(shù)量（如可獲取）、不良事件類別及數(shù)量、與產(chǎn)品相關(guān)性、事件描述、原因分析、處理方式和處理結(jié)果等具體信息。
附錄：可參考的指導(dǎo)原則
1 | 《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》（2021年第73號通告） |
2 | 《醫(yī)療器械臨床評價等同性論證技術(shù)指導(dǎo)原則》（2021年第73號通告） |
3 | 《醫(yī)療器械注冊申報臨床評價報告技術(shù)指導(dǎo)原則》（2021年第73號通告） |
4 | 《髖關(guān)節(jié)假體系統(tǒng)注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》（2017年第23號通告） |