近幾十年的臨床試驗(yàn)已經(jīng)證明，腫瘤免疫逃逸是絕大多數(shù)免疫治療失敗的最重要原因。腫瘤免疫治療的先驅(qū)者陳列平教授曾表示：“腫瘤免疫逃逸的機(jī)制不只一種，我們看到的只是冰山一角，還有許多機(jī)制仍有待我們發(fā)掘。”
近幾十年的臨床試驗(yàn)已經(jīng)證明，腫瘤免疫逃逸是絕大多數(shù)免疫治療失敗的最重要原因。腫瘤免疫治療的先驅(qū)者陳列平教授曾表示：“腫瘤免疫逃逸的機(jī)制不只一種，我們看到的只是冰山一角，還有許多機(jī)制仍有待我們發(fā)掘。”
近日，在荷蘭癌癥研究所免疫學(xué)家Ton Schumacher教授與荷蘭萊頓大學(xué)醫(yī)學(xué)中心Ferenc Scheeren的帶領(lǐng)下，一個(gè)多機(jī)構(gòu)聯(lián)合研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了一種阻止癌細(xì)胞“別吃我”信號(hào)的新方法，并因此發(fā)現(xiàn)了免疫治療的新靶點(diǎn)。該研究近日已發(fā)表《Nature Medicine》上。
“別吃我”信號(hào)
不同類(lèi)型的免疫細(xì)胞對(duì)抗癌細(xì)胞具有不同的策略。例如，一些免疫細(xì)胞（如骨髓細(xì)胞）以吞噬的方式殺死癌細(xì)胞。對(duì)于癌細(xì)胞來(lái)說(shuō)，它們可以通過(guò)在其表面表達(dá)蛋白質(zhì)的方式來(lái)防止這種情況發(fā)生——這些蛋白質(zhì)會(huì)向免疫細(xì)胞發(fā)出抑制信號(hào)。其中一個(gè)典型案例就是名為CD47的“別吃我”信號(hào)，它能確保腫瘤成功逃逸并且存活。
CD47
全世界的研究人員都在努力尋找藥物抑制這種“別吃我”信號(hào)。現(xiàn)有一種方法是用特定的抗體覆蓋癌細(xì)胞上的CD47分子以干預(yù)細(xì)胞表面。
這種抑制癌細(xì)胞CD47信號(hào)的方法目前正處于臨床開(kāi)發(fā)階段，具有廣闊前景，但也存在一些副作用，比如紅細(xì)胞的減少。此外，患者需要每周進(jìn)行靜脈注射（IV）以充分阻斷癌細(xì)胞上的CD47分子。
有沒(méi)有其他的方法來(lái)抵消CD47發(fā)出的“別吃我”信號(hào)呢？
篩選CD47分子
為了研究這一關(guān)鍵點(diǎn)，該研究第一作者、博士生Meike Logtenberg與實(shí)驗(yàn)遺傳學(xué)家Thijn Brummelkamp教授建立了合作關(guān)系。Brummelkamp教授使用一種獨(dú)特的方法來(lái)繪制細(xì)胞中任何所需蛋白質(zhì)的遺傳調(diào)控。Logtenberg說(shuō)：“通過(guò)這種篩選方法，我們就可能找到新的目標(biāo)。CD47也作為免疫系統(tǒng)檢查在健康細(xì)胞中發(fā)揮作用。”
他們進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)了QPCTL酶是形成“別吃我”信號(hào)的關(guān)鍵蛋白。QPCTL改變了CD47蛋白的結(jié)構(gòu)，在QPCTL沒(méi)有任何活的情況下使CD47分子不再能向髓細(xì)胞發(fā)出抑制信號(hào)。
研究負(fù)責(zé)人Ton Schumacher說(shuō)：“通過(guò)與多名科學(xué)家合作，我們發(fā)現(xiàn)一旦抑制了QPCTL酶的活性，就能立刻阻止腫瘤細(xì)胞的‘別吃我’信號(hào)。確定這個(gè)新靶點(diǎn)非常重要，因?yàn)槟鼙晃覀冇糜谝种芉PCTL酶的物質(zhì)比目前正處于臨床開(kāi)發(fā)階段的抑制CD47信號(hào)途徑的策略更具備一些優(yōu)勢(shì)。例如，使用QPCTL抑制劑，我們可以更容易地控制抑制信號(hào)的時(shí)長(zhǎng)，而且小分子抑制劑比抗體更容易使用。此外，這種物質(zhì)不會(huì)抑制患者為了應(yīng)對(duì)貧血而輸入的健康紅細(xì)胞上的CD47分子。”
接下來(lái)，研究團(tuán)隊(duì)計(jì)劃QPCTL抑制劑在接下來(lái)幾年用于臨床研究的測(cè)試。首次的臨床試驗(yàn)將在血液癌癥患者中進(jìn)行。