血管內導管、導絲和輸送系統潤滑涂層的醫療器械注冊審評要點
為減少器械與血管之間的摩擦，潤滑涂層已廣泛用于血管內導管、導絲和輸送系統等血管介入器械表面。潤滑涂層在血管介入器械的應用可以改善介入器械表面生物相容性、減少對血管壁的損傷、降低介入過程對血液層流動的干擾，使介入器械更好地通過迂曲血管部位并降低手術的難度。但是在某些情況下，涂層可能會自器械表面分離從而導致不良事件發生。近年相繼有報道關注涂層剝落，其危害包括患者體內涂層碎片的殘留，局部組織反應和血栓形成，甚至包括肺、心肌栓塞、栓塞性中風、組織壞死和死亡等嚴重不良事件[1-4]。
介入導絲、導管及輸送系統在臨床使用時通常會在血管中來回移動從而準確到達病變部位，其潤滑涂層的穩定性貫穿產品整個生命周期，也是產品安全性、有效性評價，醫療器械注冊技術審評重點關注內容之一。本文將從器械描述、性能驗證、技術要求、涂層工藝及有效期驗證、說明書及標簽這幾個方面進行梳理。
一、器械描述
除了該類產品常見申報資料中的器械描述之外，應明確產品是否含有涂層，并提交涂層所有相關信息。涂層信息主要包括涂層成分、涂層特征（例如親水或疏水）、涂層在器械上的位置（例如近端或遠端）及涂層長度、涂層涂覆方式及涂覆過程所用試劑。在與同類產品比較時應提交關于涂層上述特性的比較。
一般來說，涂層成分應為有長期醫療器械安全應用史的化學物質，若未能提交醫療器械安全應用史，應對涂層進行全面的化學表征分析及毒理學評價。涂層成分通常包含涂層、溶劑以及交聯劑等，涂層成分如聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺等通常為高分子聚合物，建議在原材料質量控制標準中明確涂層材料聚合物的單體殘留，提供供應商出具的紅外光譜等測試證明。
帶有潤滑涂層的血管內導管、導絲和輸送系統產品通常與特定尺寸的輔助器械一起使用，尺寸不匹配可能會導致涂層損壞和不良事件，建議明確配合使用產品的尺寸信息。
涂層通常是為特定用途而設計、標記和指示的。用于外周血管系統器械的涂層和性能可能與用于神經血管系統的器械不同。如果沒有相關安全性的信息，建議考慮在適用范圍增加“涂層器械的安全性和有效性在xx血管區域尚未確定”的說明。
二、性能研究
帶有潤滑涂層的血管內導管、導絲和輸送系統，應對涂層的潤滑性能及穩定性能進行驗證。建議在模擬使用后評估涂層的穩定性，穩定性能的驗證可與微粒污染性能進行聯合評價。若適用，建議明確涂層與所測微粒成分的相關性。產品的潤滑性和涂層穩定性是一對相互制約的平衡關系，設計時對于涂層性質、結合方式、涂覆厚度均應予以考量，技術審評宜對潤滑性和涂層穩定性兩方面通過涂層厚度進行閉環分析。
1.涂層潤滑性能
植介入產品涂層的引入是為減少產品在血管內的摩擦，評估摩擦力和摩擦系數大小是常用評價潤滑性能的指標。關于血管介入產品摩擦系數測試尚無專門標準，可參考《YY/T1536-2017非血管內導管表面滑動性能評價用標準試驗模型》并結合導絲/導管本身特性進行試驗及評價，樣本量應有統計學考慮，摩擦系數測試結果應穩定且具有復現性。此外，由于涂層改變了產品表面的親水性能，接觸角測試也不失為一種直觀的性能驗證[5]。
在模擬使用過程，通常會對介入產品的推送和回撤性能進行評估，該性能項目中推送力的分析也可對涂層潤滑性能提供一定的支持依據。
2.涂層均勻性
介入導絲、導管及輸送系統潤滑涂層厚度通常約幾個微米左右，采用浸漬或噴涂工藝。涂層均勻性也是確保涂層安全有效性的重要評價參數。常見評估方式除了外觀檢測表面均勻光滑無毛刺無脫落外，還有通過千分尺測厚度、涂層表面質量測定、剛果紅染色檢測、掃描電鏡觀察等評價涂層的均勻性。目前尚無統一標準對涂層均一性進行驗證，隨著技術發展評價方法也宜與時俱進。
3.涂層牢固度
目前尚無標準的方法進行涂層牢固度評價。由于使用環境液體浸泡及使用過程中的摩擦是導致涂層脫落的主要因素，建議在模擬使用前后評估涂層的穩定性，穩定性能的驗證可與微粒污染性能進行聯合評價。常見方法包括在模擬使用后通過染料染色檢測涂層完整性；通過在模型中進行模擬使用獲得微粒測試的結果來評價涂層剝落情況，包括不同粒徑范圍的微粒計數；針對微粒成分，可通過一定過濾孔徑的濾網，收集過濾物并對成分進行分析。
除上述潤滑性能、均勻性及涂層牢固度外，還建議考慮涂層是否改變導管類產品的水合性。
生物學評價中應對涂層成分、涂覆過程工藝殘留物進行詳細說明，在生物試驗制樣描述應明確樣品制備是否涵蓋涂層部分。
三、技術要求
應在技術要求中明確涂層信息內容，包括涂層成分、涂層類型及長度等信息。
帶有潤滑涂層的介入產品，其化學性能的評價目前仍主要參考GB/T 14233.1—2008《醫用輸液、輸血、注射器具檢驗方法 第1部分：化學分析方法》的測試方法以及GB 19335—2016《一次性使用血路產品 通用技術條件》中化學五項指標要求[6]。由于涂層物質導致化學性能中還原物質、紫外吸光度等項目檢測結果異常時，可不在技術要求中對終產品進行相關化學性能要求,但要在性能驗證資料中給出證據，比如確認其化學性能試驗結果是否受到涂層的干擾，同時結合涂層材料的臨床應用史及生物相容性數據進行綜合評價。
此外，根據不同涂層材料的特性和用途，可針對涂層特殊性能增加相關的技術要求項目。
四、涂層工藝驗證
在工藝驗證中，建議對涂層的固化方式進行闡述，并對影響涂層固化效果的工藝參數進行評估。常見的固化影響參數包括產品表面清潔度、環境濕度、溶液粘度等，對于光固化涂層，還應評價紫外線能量；而浸漬參數通常考慮浸提速度、固化時粘轉速度、底層及表層固化時間等。應經過工藝驗證得出最適條件的參數[7]。
五、貨架有效期驗證
由于涂層成分獨特的物理化學性能，需明確滅菌方式及加速老化條件是否會對涂層產生影響。在貨架有效期驗證時，建議對加速老化或者實時老化后產品性能驗證項目增加涂層相關性能的評價，從而保證在器械在貨架有效期內涂層的安全有效性。
六、說明書及標簽
帶有潤滑涂層的血管內導管、導絲和輸送系統產品，建議針對涂層增加相關警告、明確相關注意事項及準備步驟，并對可能的不良事件進行預警。可參考FDA發布的《帶有潤滑涂層的血管內導管、導絲和輸送系統——標簽標識要求》指南，在說明書及標簽中增加相關警示內容[8]。
總結
在審評過程中宜根據臨床使用部位解剖特點及使用過程等具體情況對器械潤滑涂層的脫落風險進行不同考慮。比如用于輸送經導管主動脈瓣膜的導絲，由于在大血管內較易通過，其涂層脫落的風險相對較低，而用于迂曲冠狀動脈及神經血管的導絲以及用于狹窄病變的血管內器械，在反復通過狹窄迂曲血管的使用過程造成涂層摩擦脫落的風險可能相對較高，因而在涂層耐久性評價時確定的評價方法及標準也宜分別考慮。對于已上市含潤滑涂層的血管內器械，涂層成分及涂覆方式發生改變時建議進行許可事項變更。
總之，潤滑涂層安全有效性是心血管介入器械產品安全有效性的重要部分，只有從各相關方面都進行關注并設置具體的考量點，才能將涂層帶來的風險降至最低。