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根據《體外診斷試劑注冊管理辦法》規定，申請第二類、第三類體外診斷試劑注冊，應當進行臨床試驗。從2014年開始，國家局曾發布了三批免于進行臨床試驗醫療器械的目錄，但為了配合新修訂的《醫療器械分類目錄》，國家局組織對已發布的三批免于進行臨床試驗的醫療器械（含體外診斷試劑）目錄進行了修訂和匯總，根據2018年第94號公告，現行有效的只有《免于進行臨床試驗的醫療器械目錄（修訂）》和《免于進行臨床試驗的體外診斷試劑目錄（修訂）》，之前發布的相關免臨床目錄已經廢止。本文重點講述需進行體外診斷試劑臨床試驗的體外診斷試劑試驗流程。

在國家藥監局于2014年9月11日發布的《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》及2018年11月22日發布的《體外診斷試劑臨床試驗指導原則（征求意見稿）》中均對臨床試驗方案的內容、基本格式、試驗方法、樣本量等作了詳細要求，以最新的征求意見稿為例，臨床試驗方案內容應當包含：

方案設計的難點之一在于確定樣本量，這關系到入組樣本的控制、試驗時間安排、費用的預算等等重要事項。確定樣本量的原則就是結合產品的具體情況，滿足統計學要求。通常采用統計學公式進行樣本量估算，一般以臨床性能得到充分評價為目標。

首先應考慮臨床試驗機構的資質，目前醫療器械臨床試驗需要在“醫療器械臨床試驗機構備案管理信息系統”已備案的機構中選擇。但是由于系統啟用的時間不長，某些企業既往合作的機構可能還未備案，以目前700余家醫療機構來說已經能夠基本滿足一般的體外診斷產品的臨床試驗需求了。另一個問題是機構已經備案，但相關科室或主要研究者（PI）尚未備案，雖然法規沒有明確規定必須備案，但為了避免日后核查出現問題，建議與醫療機構辦公室溝通，在系統中增加科室與研究者信息，根據同行反饋，一般一周內即可完成。

其次在篩選臨床試驗機構時，一定要結合產品實際，充分了解產品目標檢測物在該醫療機構的檢驗情況，避免需要長時間收集陽性樣本的情況出現。同時還應考慮地域、人群分布等因素是否對試驗有影響。在進行多中心試驗時，一般選擇綜合實力較強的機構作為牽頭單位。

初步選定機構之后，即可聯系主要研究者溝通合作意向。體外診斷試劑的主要研究者通常為各個醫院的檢驗科主任，其聯系方式在醫院官網即可查詢。除了基本的電話、郵件溝通以外，還應該預約時間，攜帶詳細的產品資料（如產品說明書、研究者手冊、臨床試驗方案等）上門拜訪，若條件允許，還可攜帶產品的樣品。

溝通時一定要充分了解科室的試驗條件是否能滿足要求，人員專業、技術水平是否具備，本醫院的試驗管理流程如何。其實還有重要的一點就是試驗人員的積極性，這一點常在試驗初期被忽略，而在開展試驗時才發現試驗人員配合度不高，卻已經難以挽回，導至臨床試驗被動延遲。

與主要研究者確定合作意向之后，下一步則是向機構辦公室提交立項申請，一般會給申辦方一份送審文件清單，以浙江省三甲醫院為例（下文同），資料齊全的情況下，兩周內會通過立項審批。

取得機構辦公室的立項審批書后，應立即向倫理辦公室倫理申請。因為一般來說每個醫院的倫理會都是每月或每兩個月召開一次，有時候晚一天申請可能就是晚一兩個月才能上會。對于體外診斷試劑來說，使用的樣本幾乎全是檢驗科的剩余樣本，因此可以申請免知情同意。但也有同行反饋，目前廣東省的醫院已經全面要求簽訂知情同意書了。

在申請倫理的時候可以同步申請協議的審簽，協議磋商與簽訂一般需要一個月左右。協議中要寫明試驗名稱、試驗起止時間、例數、費用、付款方式等信息，通常機構辦會提供院方的模板。

取得倫理批件與臨床試驗協議之后要注意到省級藥監部門平臺上進行臨床試驗的備案。

臨床試驗物資包括文件、試劑/儀器、資金等。文件即研究者文件夾，研究者手冊、臨床試驗方案、記錄試驗的表格等都應包含在內。體外診斷試劑通常有儲存溫度的要求，因此在運輸過程中可以使用實時溫度計，保證產品被順利接收。與相關部門和人員交接時應填寫相關記錄，保存在研究者文件夾中備查。

物資到位后。提前與主要研究者和各位試驗參與人員以及機構辦預約時間，由申辦方人員或主要研究者主持會議，介紹試驗方案、研究者手冊、試驗產品相關信息等，同時還要明確研究分工，規定各自的職責。由于此時基本不會出現試驗參與人員缺席的情況，可以一并進行臨床試驗的培訓。應詳細介紹試驗的操作規程，試驗數據的記錄與報告，病例報告表的填寫規范，不良事件的處理等。需要注意的是，任何在試驗過程中新增加的研究人員都必須通過培訓并保存相關的培訓記錄。

培訓是從理論上讓試驗人員熟悉產品的過程，預實驗則是從實際操作讓試驗人員熟悉產品的過程，預實驗的實驗結果不納入試驗統計結果中。對于醫院常規開展的項目，尤其是一些全自動儀器檢測的項目不一定需要開展預實驗。但是一些需要人工判讀結果的項目，如早孕試紙、術前四項（紙層析法）等，則有預實驗的必要，使試驗人員熟悉試驗結果的判定標準。

樣本入組：試驗中的樣本需嚴格按照產品說明書的要求入組，比如要求為血清樣本，若在系統中選擇時不注意就可能會納入血漿樣本，直到看到樣本實物才發現錯誤，又要重新篩選，編盲等工作。再比如某項目要求使用保存時間在3天內的樣本，但該項目在醫院中每周只開展一次，此時就不能將全部剩余樣本都入選，而應該根據采集時間篩選。

樣本溯源：樣本的溯源對于臨床試驗的重要性不言而喻。試驗還要求入組樣本的唯一性，同一受試者不同時間采集的樣本顯然不能作為多例樣本入組。目前的醫療系統普遍要求實名掛號，因此會給每個人分配不同病案號，而采血管上的條碼號只能證明該樣本的唯一性，因此應詳細記錄患者病案號與樣本條碼號，才能分辨該樣本是否符合溯源上的唯一。

數據記錄：每一次試驗都應詳細記錄結果數據，盡量避免書寫錯誤，在修改錯誤時還應保持原錯誤處清晰可見，并在正確書寫旁注明錯誤原因，修改者姓名和日期。

試驗完成后，還應將剩余試劑退回申辦方或委托研究者按規定銷毀。主要研究者向機構辦和倫理辦發起結題申請，申辦方協助研究者完善資料并按流程歸檔，一般需要十個工作日左右。

報告的格式在相關法規中都有，此處不再列出。雖然要求臨床試驗報告的統計學負責人要有相關資質，但實際情況一般是臨床試驗的數據由企業人員先行分析和撰寫報告，再由PI和其他負責人審核。

在醫療機構的倫理辦公室和機構辦公室確認結題資料無誤后會將臨床試驗報告簽章給申辦方，至此，該項目的臨床試驗順利完成。